特殊醫學用途配方食品臨牀試驗質量管理規範(試行)

特殊醫學用途配方食品臨牀試驗質量管理規範(試行)

為規範特殊醫學用途配方食品臨牀試驗行為，國家食品藥品監督管理總局制定了《特殊醫學用途配方食品臨牀試驗質量管理規範(試行)》。

頒佈單位：國家食品藥品監督管理局

文       號：2016年第162號

頒佈時間：2016-10-13

實施時間：2016-10-13

時 效  性：現行有效

效力級別：部門規章

第一章 總 則

第一條為規範特殊醫學用途配方食品臨牀試驗研究過程，保證臨牀研究結果的科學性、可靠性,保護受試者的權益並保障其安全，根據《中華人民共和國食品安全法》及其實施條例、《特殊醫學用途配方食品註冊管理辦法》，制定本規範。

第二條本規範是對特殊醫學用途配方食品臨牀試驗全過程的規定，包括臨牀試驗計劃制定、方案設計、組織實施、監查、記錄、受試者權益和安全保障、質量控制、數據管理與統計分析、臨牀試驗總結和報告。

第三條 特殊醫學用途配方食品臨牀試驗研究，應當依法並遵循公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和儘可能避免傷害的原則。

第四條特殊醫學用途配方食品的臨牀試驗機構應當為藥物臨牀試驗機構，具有營養科室和經過認定的與所研究的特殊醫學用途配方食品相關的專業科室，具備開展特殊醫學用途配方食品臨牀試驗研究的條件。

第二章 臨牀試驗實施條件

第五條進行特殊醫學用途配方食品臨牀試驗必須周密考慮試驗的目的及要解決的問題，整合試驗用產品所有的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果等相關信息，總體評估試驗的獲益與風險，對可能的風險制訂有效的防範措施。

第六條臨牀試驗實施前，申請人向試驗單位提供試驗用產品配方組成、生產工藝、產品標準要求，以及表明產品安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果相關資料，提供具有法定資質的食品檢驗機構出具的試驗用產品合格的檢驗報告。申請人對臨牀試驗用產品的質量及臨牀試驗安全負責。

第七條臨牀試驗配備主要研究者、研究人員、統計人員、數據管理人員及監查員。主要研究者應當具有高級專業技術職稱;研究人員由與受試人羣疾病相關專業的臨牀醫師、營養醫師、護士等人員組成。

第八條 申請人與主要研究者、統計人員共同商定臨牀試驗方案、知情同意書、病例報告表等。臨牀試驗單位制定特殊醫學用途配方食品臨牀試驗標準操作規程。

第九條臨牀試驗開始前，需向倫理委員會提交臨牀試驗方案、知情同意書、病例報告表、研究者手冊、招募受試者的相關材料、主要研究者履歷、具有法定資質的食品檢驗機構出具的試驗用產品合格的檢驗報告等資料，經審議同意並簽署批准意見後方可進行臨牀試驗。

第十條申請人與臨牀試驗單位管理人員就臨牀試驗方案、試驗進度、試驗監查、受試者保險、與試驗有關的受試者損傷的補償或補償原則、試驗暫停和終止原則、責任歸屬、研究經費、知識產權界定及試驗中的職責分工等達成書面協議。

第十一條 臨牀試驗用產品由申請人提供，產品質量要求應當符合相應食品安全國家標準和(或)相關規定。

第十二條試驗用特殊醫學用途配方食品由申請人按照與申請註冊產品相同配方、相同生產工藝生產，生產條件應當滿足《特殊醫學用途配方食品良好生產規範》相關要求。用於臨牀試驗用對照樣品應當是已獲批准的相同類別的特定全營養配方食品。如無該類產品，可用已獲批准的全營養配方食品或相應類別的腸內營養製劑。根據產品貨架期和研究週期，試驗樣品、對照樣品可以不是同一批次產品。

第十三條申請人與受試者、受試者家屬有親屬關係或共同利益關係而有可能影響到臨牀試驗結果的，應當遵從利益迴避原則。

第三章 職責要求

第十四條申請人選擇臨牀試驗單位和研究者進行臨牀試驗，制定質量控制和質量保證措施，選定監查員對臨牀試驗的全過程進行監查，保證臨牀試驗按照已經批准的方案進行，與研究者對發生的不良事件採取有效措施以保證受試者的權益和安全。

第十五條 臨牀試驗單位負責臨牀試驗的實施。參加試驗的所有人員必須接受並通過本規範相關培訓且有培訓記錄。

第十六條倫理委員會對臨牀試驗項目的科學性、倫理合理性進行審查，重點審查試驗方案的設計與實施、試驗的風險與受益、受試者的招募、知情同意書告知的信息、知情同意過程、受試者的安全保護、隱私和保密、利益衝突等。

第十七條研究者熟悉試驗方案內容，保證嚴格按照方案實施臨牀試驗。向參加臨牀試驗的所有人員説明有關試驗的資料、規定和職責;向受試者説明倫理委員會同意的審查意見、有關試驗過程，並取得知情同意書。對試驗期間出現不良事件及時作出相關的醫療決定，保證受試者得到適當的治療。確保收集的數據真實、準確、完整、及時。臨牀試驗完成後提交臨牀試驗總結報告。

第十八條臨牀試驗期間，監查員定期到試驗單位監查並向申請人報告試驗進行情況;保證受試者選擇、試驗用產品使用和保存、數據記錄和管理、不良事件記錄等按照臨牀試驗方案和標準操作規程進行。

第十九條 國家食品藥品監督管理總局審評機構組織對臨牀試驗現場進行核查、數據溯源，必要時進行數據複查。

第四章 受試者權益保障

第二十條申請人制定臨牀試驗質量控制和質量保證措施。臨牀試驗開始前必須對臨牀試驗實施過程中可能的風險因素進行科學的評估，並制訂風險控制計劃和預警方案，試驗過程中應採取有效的風險控制措施。

第二十一條倫理委員會對提交的資料進行審查，批准後方可進行臨牀試驗。臨牀試驗進行過程中對批准的臨牀試驗進行跟蹤審查。臨牀試驗方案的修訂、知情同意書的更新等在修訂報告中寫明，提交倫理委員會重新批准，重大修訂需再次獲得受試者知情同意。

第二十二條臨牀試驗過程中應保持與受試者的良好溝通，以提高受試者的依從性。參與臨牀試驗的研究者及試驗單位保證受試者在試驗期間出現不良事件時得到及時適當的治療和處置;發生嚴重不良事件採取必要的緊急措施，以確保受試者安全。所有不良事件的名稱、例次、治療措施、轉歸及與試驗用產品的關聯性等應詳細記錄並分析。

第二十三條 發生嚴重不良事件應在確認後24小時內由研究者向負責及參加臨牀試驗單位的倫理委員會、申請人報告，同時向涉及同一臨牀試驗的其他研究者通報。

第二十四條研究者向受試者説明經倫理委員會批准的有關試驗目的、試驗用產品安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果有關情況、試驗過程、預期可能的受益、風險和不便、受試者權益保障措施、造成健康損害時的處理或補償等。

第二十五條受試者經充分了解試驗的相關情況後，在知情同意書上簽字並註明日期、聯繫方式，執行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上籤署姓名和日期。對符合條件的無行為能力的受試者，應經其法定監護人同意並簽名及註明日期、聯繫方式。

知情同意書一式兩份，分別由受試者及試驗機構保存。

第二十六條 受試者自願參加試驗，無需任何理由有權在試驗的任何階段退出試驗，且其醫療待遇與權益不受影響。

第二十七條 受試者發生與試驗相關的損害時(醫療事故除外)，將獲得治療和(或)相應的補償，費用由申請人承擔。

第二十八條 受試者參加試驗及在試驗中的個人資料均應保密。食品藥品監督管理部門、倫理委員會、研究者和申請人可按規定查閲試驗的相關資料。

第五章 臨牀試驗方案內容

第二十九條 臨牀試驗方案包括以下內容：

(一)臨牀試驗方案基本信息，包括試驗用產品名稱、申請人名稱和地址，主要研究者、監查員、數據管理和統計人員、申辦方聯繫人的姓名、地址、聯繫方式，參加臨牀試驗單位及參加科室，數據管理和統計單位，臨牀試驗組長單位。

(二)臨牀試驗概述，包括試驗用產品研發背景、研究依據及合理性、產品適用人羣、預期的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果、本試驗研究目的等。

(三)臨牀試驗設計。根據試驗用產品特性，選擇適宜的臨牀試驗設計，提供與試驗目的有關的試驗設計和對照組設置的合理性依據。原則上應採用隨機對照試驗，如採用其他試驗設計的，需提供無法實施隨機對照試驗的原因、該試驗設計的科學程度和研究控制條件等依據。

隨機對照試驗可採用盲法或開放設計，提供採用不同設盲方法的理由及相應的控制偏倚措施。編盲、破盲和揭盲應明確時間點及具體操作方法，並有相應的記錄文件。

(四)試驗用產品描述，包括產品名稱、類別、產品形態、包裝劑量、配方、能量密度、能量分佈、營養成分含量、使用説明、產品標準、保質期、生產廠商等信息。

(五)提供對照樣品的選擇依據。説明其與試驗用特殊醫學用途配方食品在安全性、營養充足性、特殊醫學用途臨牀效果和適用人羣等方面的可比性。試驗組和對照組受試者的能量應當相同、氮量和主要營養成分攝入量應當具有可比性。

(六)試驗用產品的接收與登記、遞送、分發、回收及貯存條件。

(七)受試者選擇。包括試驗用產品適用人羣、受試者的入選、排除和剔除標準、研究例數等。研究例數應當符合統計學要求。為保證有足夠的研究例數對試驗用產品進行安全性評估，試驗組不少於100例。受試者入選時，應充分考慮試驗組和對照組受試期間臨牀治療用藥在品種、用法和用量等方面應具有可比性。

(八)試驗用產品給予時機、攝入途徑、食用量和觀察時間。依據研究目的和擬考察的主要實驗室檢測指標的生物學特性合理設置觀察時間，原則上不少於7天，且營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果觀察指標應有臨牀意義並能滿足統計學要求。

(九)生物樣本採集時間，臨牀試驗觀察指標、檢測方法、判定標準及判定標準的出處或制定依據，預期結果判定等。

(十)臨牀試驗觀察指標包括安全性(耐受性)指標及營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果觀察指標：

安全性(耐受性)指標：如胃腸道反應等指標、生命體徵指標、血常規、尿常規、血生化指標等。

營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果觀察指標：保證適用人羣維持基本生理功能的營養需求，維持或改善適用人羣營養狀況，控制或緩解適用人羣特殊疾病狀態的指標。

(十一)不良事件控制措施和評價方法，暫停或終止臨牀試驗的標準及規定。

(十二)臨牀試驗管理。包括標準操作規程、人員培訓、監查、質量控制與質量保證的措施、風險管理、受試者權益與保障、試驗用產品管理、數據管理和統計學分析。

(十三)試驗期間其他注意事項等。

(十四)縮略語。

(十五)參考文獻。

第六章 試驗用產品管理

第三十條 試驗用產品應有專人管理，使用由研究者負責。接收、發放、使用、回收、銷燬均應記錄。

第三十一條 試驗用產品的標籤應標明“僅供臨牀試驗使用”。臨牀試驗用產品不得他用、銷售或變相銷售。

第七章 質量保證和風險管理

第三十二條 申請人及研究者履行各自職責，採用標準操作規程，嚴格遵循臨牀試驗方案。

第三十三條參加試驗的研究人員應具有合格的資質。研究人員如有變動，所在試驗機構及時調配具備相應資質人員，並將調整的人員情況報告申請人及試驗主要研究者。

第三十四條倫理委員會要求申請人或研究者提供試驗用產品臨牀試驗的不良事件、治療措施及受試者轉歸等相關信息。為避免對受試者造成傷害，倫理委員會有權暫停或終止已經批准的臨牀試驗。

第三十五條進行多中心臨牀試驗的，統一培訓內容，臨牀試驗開始之前對所有參與臨牀試驗研究人員進行培訓。統一臨牀試驗方案、資料收集和評價方法，集中管理與分析數據資料。主要觀察指標由中心實驗室統一檢測或各個實驗室檢測前進行校正。臨牀試驗病例分佈應科學合理，防止偏倚。

第三十六條試驗期間監查員定期進行核查，確保試驗過程符合研究方案和標準操作規程要求。確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致。核實臨牀試驗中所有觀察結果，以保證數據完整、準確、真實、可靠。如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正，修改時需保持原有記錄清晰可見，改正處需經研究者簽名並註明日期。核查過程中發現問題及時解決。監查員不得參與臨牀試驗。

第三十七條 組長單位定期瞭解參與試驗單位試驗進度，必要時召開臨牀協作會議，解決試驗存在的問題。

第八章 數據管理與統計分析

第三十八條數據管理過程包括病例報告表設計、填寫和註釋，數據庫設計，數據接收、錄入和核查，疑問表管理，數據更改存檔，數據盲態審核，數據庫鎖定、轉換和保存等。由申請人、研究者、監查員以及數據管理員等各司其職，共同對臨牀試驗數據的可靠性、完整性和準確性負責。

第三十九條數據的收集和傳送可採用紙質病例報告表、電子數據採集系統以及用於臨牀試驗數據管理的計算機系統等。資料的形式和內容必須與研究方案完全一致,且在臨牀試驗前確定。

第四十條數據管理執行標準操作規程，並在完整、可靠的臨牀試驗數據質量管理體系下運行，對可能影響數據質量結果的各種因素和環節進行全面控制和管理，使臨牀研究數據始終保持在可控和可靠的水平。數據管理系統應經過基於風險考慮的系統驗證，具備可靠性、數據可溯源性及完善的權限管理功能。

臨牀試驗結束後，需將數據管理計劃、數據管理報告、數據庫作為註冊申請材料之一提交給管理部門。

第四十一條採用正確、規範的統計分析方法和統計圖表表達統計分析和結果。臨牀試驗方案中需制定統計分析計劃，在數據鎖定和揭盲之前產生專門的文件對統計分析計劃予以完善和確認，內容應包括設計和比較的類型、隨機化與盲法、主要觀察指標的定義與檢測方法、檢驗假設、數據分析集的定義、療效及安全性評價和統計分析的詳細內容，其內容應與方案相關內容一致。如果試驗過程中研究方案有調整，則統計分析計劃也應作相應的調整。

第四十二條由專業人員對試驗數據進行統計分析後形成統計分析報告，作為撰寫臨牀研究報告的依據，並與統計分析計劃一併作為產品註冊申請材料提交。統計分析需採用國內外公認的統計軟件和分析方法，主要觀察指標的統計結果需採用點估計及可信區間方法進行評價，針對觀察指標結果，給出統計學結論。

第九章 臨牀試驗總結報告內容

第四十三條 臨牀試驗總結報告包括基本信息、臨牀試驗概述和報告正文，內容與臨牀試驗方案一致。

第四十四條基本信息補充試驗報告撰寫人員的姓名、單位、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地點等。臨牀試驗概述補充重要的研究數字、統計學結果以及研究結論等文字描述。

第四十五條報告正文對臨牀試驗方案實施結果進行總結。詳細描述試驗設計和試驗過程，包括納入的受試人羣，脱落、剔除的病例和理由;臨牀試驗單位增減或更換情況;試驗用產品使用方法;數據管理過程;統計分析方法;對試驗的統計分析和臨牀意義;對試驗用產品的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果進行充分的分析和説明，並做出臨牀試驗結論。

第四十六條簡述試驗過程中出現的不良事件。對所有不良事件均應進行分析，並以適當的圖表方式直觀表示。所列圖表應顯示不良事件的名稱、例次、嚴重程度、治療措施、受試者轉歸，以及不良事件與試驗用產品之間在適用人羣選擇、給予時機、攝入途徑、劑量和觀察時間等方面的相關性。

第四十七條嚴重不良事件應單獨進行總結和分析並附病例報告。對與安全性有關的實驗室檢查，包括根據專業判斷有臨牀意義的實驗室檢查異常應加以分析説明，最終對試驗用特殊醫學用途配方食品的總體安全性進行小結。

第四十八條 説明受試者基礎治療方法，臨牀試驗方案在執行過程中所作的修訂或調整。

第十章 其 他

第四十九條 臨牀試驗總結報告首頁由所有參與試驗單位蓋章，相關資料由申請人和臨牀試驗單位蓋章，或由申請人和主要研究者簽署確認。

第五十條 為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現受試者姓名，研究者應按受試者姓名的拼音字頭及隨機號確認其身份並記錄。

第五十一條產品註冊申請時，申請人提交臨牀試驗相關資料，包括國內/外臨牀試驗資料綜述、合格的試驗用產品檢驗報告、臨牀試驗方案、研究者手冊、倫理委員會批准文件、知情同意書模板、數據管理計劃及報告、統計分析計劃及報告、鎖定數據庫光盤(一式兩份)、臨牀試驗總結報告。

第十一章 附 則

第五十二條 本規範下列用語的含義是：

臨牀試驗(ClinicalTrial)，指任何在人體(病人或健康志願者)進行特殊醫學用途配方食品的系統性研究，以證實或揭示試驗用特殊醫學用途配方食品的安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果，目的是確定試驗用特殊醫學用途配方食品的營養作用與安全性。

試驗方案(ResearchProtocol)，敍述研究的依據及合理性、產品試驗目的、適用人羣、試驗設計、受試者選擇及排除標準、觀察指標、試驗期限、數據管理與統計分析、試驗報告及試驗用產品安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨牀效果。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究單位和申請人簽章並註明日期。

研究者手冊(Investigator’s Brochure)，是有關試驗用特殊醫學用途配方食品在進行人體研究時已有的臨牀與非臨牀研究資料綜述。

知情同意(InformedConsent)，指向受試者告知一項試驗的各方面情況後，受試者自願確認其同意參加該項臨牀試驗的過程，須以簽名和註明日期的知情同意書作為文件證明。

知情同意書(Informed ConsentForm)，是每位受試者表示自願參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者説明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解後表達其同意。

倫理委員會(EthicsCommittee)，由醫學專業人員、非醫務人員、法律專家及試驗機構外人員組成的獨立組織，其職責為核查臨牀試驗方案及附件是否合乎道德，併為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨牀試驗組織和實施者的干擾或影響。

研究者(Investigator)，實施臨牀試驗並對臨牀試驗的質量及受試者安全和權益的負責者。研究者必須經過資格審查，具有臨牀試驗的專業特長、資格和能力。

申請人(Applicant)，發起一項臨牀試驗，並對該試驗的啟動、管理、財務和監查負責的公司、機構或組織。

監查員(Monitor)，由申請人任命並對申請人負責的具備相關知識的人員。其任務是監查和報告試驗的進行情況和核實數據。

病例報告表(Case Report Form, CRFs)，指按研究方案所規定設計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數據。

試驗用產品(Investigational Product)，用於臨牀試驗中的試驗用特殊醫學用途配方食品和試驗用對照產品。

不良事件(Adverse Event)，臨牀試驗受試者接受試驗用產品後出現的不良反應，但並不一定有因果關係。

嚴重不良事件(Serious AdverseEvent)，臨牀試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。

標準操作規程(Standard Operating Procedure,SOP)，為有效地實施和完成某一臨牀試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規程。

設盲(Blinding/Masking)，臨牀試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者、監查員或數據分析者均不知治療分配。

統計分析計劃(Statistical Analysis Plan,SAP)，是包括比方案中描述的主要分析特徵更加技術性和更多詳細細節的文件，並且包括了對主要和次要變量及其他數據進行統計分析的詳細過程。統計分析計劃由生物統計學專業人員起草，並與主要研究者商定。統計分析計劃還應包括具體的表格，統計分析報告中的表格應與SAP中的表格一致。

第五十三條 本規範由國家食品藥品監督管理總局負責解釋。

第五十四條 本規範自發布之日起施行。